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El Dr. DeSalle trabaja en la sistemática molecular, la evolución microbiana y la genómica. Su investigación actual se refiere al desarrollo de herramientas bioinformáticas para manejar problemas de genómica a gran escala usando enfoques filogenéticos sistemáticos. El Dr. DeSalle ha trabajado estrechamente con compañeros de Cold Spring Harbor Labs de la Universidad de Nueva York y el Jardín Botánico de Nueva York sobre genómica de semillas y el desarrollo de herramientas para establecer la pertenencia a la familia de genes a escala genómica. Su grupo también se centra en la genómica microbiana, la taxonomía y la sistemática. En particular, se enfocan en las cuestiones relacionadas con la vida microbiana en el árbol de la vida utilizando la información de todo el genoma.